Huehuetenango tiene grandes depósitos de minerales útiles a la actividad humana. Los depósitos plomo-argentíferos son muy abundantes. Otros minerales abundantes son mercurio y cobre. Antes de la conquista existían explotaciones auríferas que fueron agotadas rápidamente.

Se cultivan Café, maíz, frutas y verduras de temporada, esta y la producción de metales son las más importantes fuentes de ingresos del departamento.

Antiguamente fue poblado el departamento por los mames, quienes fundaron los principales pueblos que son hoy Huehuetenango, Chintla y Todos Santos Cuchumatán. Debido a las luchas con los Quichés y sus aliados Cakchiqueles, los Mames fueron obligados a replegarse a los actuales departamentos de Huehuetenango y San Marcos. En la actual aldea de San Lorenzo, los españoles libraron la primera batalla contra los indios mames y su rey Caibil Balam, posteriormente fueron derrotados y pacificados por los monjes mercedarios, cléricos seculares y dominicos.

El territorio de Huehuetenango formaba parte de un solo cuerpo administrativo durante la colonia, junto a San Marcos y Totonicapán. A partir de 1866 la cabecera departamental ha sido Huehuetenango, salvo pocos años que pasé a ser Chiantla. La separación de los otros departamentos fue hecha debido a solicitud de la municipalidad de Huehuetenango al Jefe de Estado de Guatemala en acta del 27 de enero de 1826, lo cual no fue logrado debido a lo turbulento de la época. Al organizarse el estado de los Altos en 1838, se hace mención del departamento de Huehuetenango bajo el nombre de Güegüetenango.

Durante todos esos años continuó la confusión y Huehuetenango recibió indistintamente el nombre de departamento y distrito hasta que en decreto de 8 de mayo de 1866 se acordó nominar departamentos a los territorios de: Huehuetenango, Petén, San Marcos, Izabal y Amatitlán. El decreto fue dado por el gobernante del país don Vicente Cerna.